厲害了!cfDNA又添新用途,或將成為新型衰老生物標志物


  人類細胞中的DNA鏈全長近2米。看似繁雜的DNA鏈卻規律地折疊在直徑約5微米的細胞核內,并完成“編碼”功能。在我們年輕的時候,DNA會規矩的待在細胞核中,但隨著年齡的增長,DNA開始不再那么聽話。在血液中,細胞因應激或降解釋放的cfDNA仍保留了部分的組裝狀態,可為生物標志物研究提供信息。

  近年來,表觀遺傳學成為研究熱點。由DNA和組蛋白形成的染色質基本結構單位——核小體也是表觀基因組的重要組成。在核小體中,DNA鏈像線軸一樣纏繞著組蛋白。核小體可在不改變DNA序列的情況下影響基因表達,產生可以遺傳的變化,對細胞功能產生影響。

  來自美國布朗大學的科學家們一直在尋找與年齡和健康相關的cfDNA差異。近日,布朗大學分子生物學教授Nicola Neretti領導的一項針對不同人群cfDNA的研究取得了重要進展,并發表在Aging Cell上。文章題為“Cell‐free DNA as a biomarker of aging”。該研究發現,健康年輕人cfDNA鏈上的核小體分布比較規律;在老年人,尤其是不健康的百歲老人中,核小體分布就不那么規律。此外,健康百歲老人的cfDNA核小體分布與健康年輕人更為相似!

  為檢測與年齡、健康相關的表觀遺傳變化,研究人員收集了20多歲、70多歲參與者,以及健康和不健康的百歲老人的血液樣本,并進行了全基因組測序。同時,他們開發了新的數據分析方法,將cfDNA的測序數據與復雜的計算分析結合起來,重建核小體組裝模式,用于評估基因組不同區域的核小體間距,包括典型的基因表達開放區域。研究發現,4組參與者的cfDNA表現出不同的核小體模式,擁有適當間距的核小體可以保持適當的細胞功能并促進健康。

  研究發現,隨著年齡的增長,兩個常見轉座子的cfDNA信號開始減少,表明這些轉座子在不健康的百歲老人和老年人中較少被“鎖定”,因此更有可能將自己“復制并粘貼”到基因組中,導致基因組的混亂。此外,在其他表觀基因組特征中,健康的百歲老人與年輕個體的特征相似度較

  圖:cfDNA信號揭示細胞的核小體形態。a:不同年齡組血漿cfDNA片段大小。b:在MNase-seq數據系統對比GM 12878淋巴母細胞株和年輕人、老年人和百歲老人的cfDNA信號。c:b中紅框區域cfdna信號隨年齡的重新分布。
  經過驗證,研究團隊發現,根據cfDNA推斷的核小體信號與在其他模型系統觀察到的細胞衰老過程中異染色質再分布是一致的。同時,研究人員還在數個基因組位置檢測到cfDNA的相對缺失,包括轉錄起始點和終止點,L1HS反轉錄轉座子5‘UTR等。

  很多細胞器都會參與核小體間距的維持。隨著年齡的增長,相關細胞器水平的降低也會對核小體間距造成不同程度的影響。核小體間距的異常改變會影響基因組不同區域的可及性,進而導致更多錯誤的遺傳事件,包括轉錄翻譯。該研究結果表明年齡、健康狀況與不同組織中細胞DNA信號的變化有關,cfDNA可以作為一種新型衰老生物標志物,其相關差異可被用于明確生物的“準確”年齡,反映機體的健康情況。 

  已有研究表明,細胞一旦死亡,核小體之間的DNA就會被切割。從表觀遺傳的角度來看,cfDNA記錄了細胞死亡前的樣子。Neretti 教授表示:“有關衰老的很多分子機制是相互作用,相互關聯的,但我們仍然不清楚這些相互作用的原因和后果。現在通過我們的cfDNA 檢測方法,有希望了解這些表觀遺傳變化及衰老背后的遺傳機制。”

  為使分析結果更準確,該研究團隊正在努力優化從血液中提取cfDNA的過程。現在,他們可以從四分之一茶匙的血樣中可靠地提取所需的cfDNA量。Neretti教授認為僅需對2%~5%的基因組進行測序就足夠檢測整個的表觀遺傳變化。除了完善核小體定位分析之外,研究團隊還將研究另一種表觀遺傳標記——cfDNA的DNA甲基化模式,以為追溯cfDNA來源提供更多信息。
  該研究僅分析了12個人的cfDNA情況。研究人員表示,針對以上研究發現將進行更大規模的研究驗證,并將表觀基因組差異與健康狀況、生活方式或飲食聯系起來。研究確定不同年齡人群的cfDNA來源和特征,有助于了解哪些組織正在經歷大量的細胞死亡,為了解衰老過程的表觀遺傳過程與衰老相關疾病提供重要信息。
  一直以來,cfDNA多用于癌癥等疾病的篩查與治療監測等研究。近年來,有關cfDNA表觀遺傳特征的研究層出不窮,該研究的一些新發現為cfDNA在其他領域的研究應用提供了借鑒。除了衰老,或許cfDNA核小體特征在癌癥等其他疾病中也有一定的影響。希望有越來越多的相關研究能夠報道,不斷拓展cfDNA等液體活檢技術的應用范圍,為精準醫療的發展進步作貢獻。
  參考資料:

  1. Cell‐free DNA as a biomarker of aging

  2. Biological Age Revealed by Epigenomic Packaging of Blood’s Cell-Free DNA

  來源:測序中國

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