一線治療再添強將!NTRK寫入2019非小細胞肺癌指南!
  盤點2018年最重磅的癌癥藥物,非拉羅替尼(larotrectinib,大名鼎鼎的LOXO-101)莫屬,三項驚艷的臨床數據讓拉羅替尼成為首款FDA批準的不區分癌癥種類的廣譜靶向藥,同時和這款藥物火遍癌友圈的,還有它的靶點基因--NTRK!

  值得非小細胞肺癌患者振奮的是,在2019年1月18日,美國國家綜合癌癥網絡(NCCN)剛剛發布的非小細胞肺癌指南最新一版,2019年第3版中,肺癌靶向用藥相關基因由之前推薦的 8個,增加為9個!而多的這個基因就是大家翹首以盼的“廣譜靶向藥拉羅替尼”的靶點基因--NTRK基因!

 

  2019肺癌基因檢測靶點最新指南!
  在 NSCLC NCCN 2019.V3 版本發布之前,根據《非小細胞肺癌 NCCN 指南 2019.V2版》(以前版本)及CSCO《原發性肺癌診療指南2018版》,肺癌靶向用藥相關的基因,主要有8個基因,分別是EGFR、KRAS、HER2、ALK、ROS1、MET、BRAF 和 RET這 8 個基因。

  2019年1月18日,NCCN發布的非小細胞肺癌指南2019年第3版之后,肺癌靶向用藥相關基因從8個變成了9個,新增了NTRK基因融合。同時,拉羅替尼(Larotrectinib)被推薦作為 NTRK 基因融合陽性轉移性 NSCLC 患者的一線治療選擇!

肺癌突變靶點及相關靶向藥物


  NTRK基因融合介紹

  NTRK(NeuroTrophin Receptor Kinase)是神經營養因子受體絡氨酸激酶。原肌球蛋白受體激酶(TRK)家族包括 TRKA、TRKB 和 TRKC 三種蛋白,它們分別由 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 基因編碼,這些蛋白通常在神經組織中表達 。


  上面是NTRK基因家族,包含NTRK1、NTRK2和NTRK3,這個基因如果和其他的基因發生了融合突變,那么就導致了異常的活性,驅動了腫瘤的發生。

  NTRK1基因編碼TRKA,與神經營養因子(NGF結合)

  NTRK2基因編碼TRKB,與腦源性神經營養因子(BDNF)和神經營養因子4(NT-4)結合

  NTRK3基因編碼TRKC,與神經營養因子3(NT-3)結合

  3個TRKs蛋白很少在神經組織外表達,但是3個基因融合導致的3個TRK受體結構激活被認為是實體腫瘤(包括肺癌、唾液腺癌、甲狀腺癌和肉瘤)的致癌因素(致癌基因)。據估計,有0.2%的 NSCLC 患者存在 NTRK 融合,通常不與其它致癌驅動因子(如 EGFR、ALK或ROS1)同時存在。值得一提的是,larotrectinib是治療TRK基因突變癌癥患者的第一選擇。

NTRK基因的靶向治療
  拉羅替尼(Larotrectinib)是第一款FDA批準的不分年齡和癌種類型針對NTRK融合的廣譜TRK抑制劑,主要抑制酪氨酸激酶的活性!TRK家族蛋白是酪氨酸激酶,如果能抑制激酶活性,就能抑制癌癥生長。而本次NCCN指南更新,將拉羅替尼納入NTRK融合陽性非小細胞肺癌一線治療,也是基于其重磅的臨床試驗數據。

  4例接受拉羅替尼治療的NTRK基因融合的NSCLC患者中3例都出現持續反應(從8.21到> 20.27個月

  Larotrectinib在NSCLC患者中耐受良好,報告的主要是1級不良事件的發生,除了患者中發現的1級2級不良事件(中性粒細胞計數減少)。

  Entrectinib(RXDX-101)是生物制藥公司Ignyta第一個通過臨床第一階段轉入全球關鍵II期臨床試驗的療法。
  ▲Entrectinib的分子結構式(圖片來源:Medicinal Products)Pan-TRK抑制劑entrectinib(RXDX101)在多種局部晚期或轉移性實體瘤類型中同時進行測試,作為攜帶涉及NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因的融合患者的治療。
  在4例NTRK 陽性顱外實體瘤患者中有4例全部響應;ROS1 陽性NSCLC患者的緩解率為75%(24/32); 包括中樞神經系統疾病患者的完全和持久響應。
  肺癌患者如何進行NTRK基因檢測?
  看到上述振奮人心的介紹,是不是又讓山重水復疑無路的肺癌患者多了一份希望,但是想使用這款“治愈系”神藥有個硬性條件,必須含有NTRK基因融合,并且只能是融合,NTRK突變或擴增都不適合。那么肺癌患者該如何檢測NTRK融合呢?一般的基因檢測可以嗎?我們先來了解以下幾點:
  一、TRK融合有哪些融合類型?各占比多少?
  TRK融合包括TRKA (NTRK1)(約占45%)、TRKB (NTRK2)(約占2%)和TRKC(NTRK3)(約占53%)。
  二、肺癌中常見的NTRK融合是哪個?
  肺癌常見的是 TPR-NTRK1融合。耐藥突變可能是:NTRK1 G595R 和 NTRK1 G667S突變。
  三、肺癌患者中NTRK融合人群有多少?
  NSCLC 的患者中有 0.2% 存在 NTRK 融合,通常不與其它致癌驅動因子(如 EGFR、ALK或ROS1)同時存在。
  四、該使用什么方法進行NTRK基因融合檢測呢?
  目前,有多種方法可用于檢測NTRK基因融合,包括FISH、IHC、NGS和PCR檢測。
  NCCN指南更新參考的《新英格蘭醫學雜志》對 NTRK 基因融合陽性患者(55例)的研究中(PMID:29466156),對NTRK基因融合的檢測,使用的方法就是NGS(50例)和FISH(5例)。
  所檢測的實驗室都是經過 CLIA 認證的。比如,其中有Foundation Medicine (Cambridge, MA, USA)、Memorial Sloan Kettering Cancer Center (New York, NY, USA) 和 University of Washington(Seattle, WA,USA)。
  NTRK的融合雖與拉羅替尼療效有關,但是不容忽視的一點就是,拉羅替尼的耐藥機制已有研究,涉及到多個氨基酸位點的突變,這些突變的位點就只能用NGS方法來檢測了。
  所以我們在檢測NTRK融合的時候,還需要檢測其耐藥的位點,比如:TRKA出現G595R突變,TRKB出現 G639R 突變或者TRKC出現G623R突變等。針對其耐藥位點的第二代TRK靶向藥物LOXO-195已經出爐,專門來對抗耐藥的新突變。因此,二代測序最具優勢。
  結語
  對于肺癌患者,前期基因檢測是絕對必要的。有助于選擇化療方案(這將是大多數患者的選擇)及靶向治療方案。還需要進行免疫組織化學研究來了解PD-L1水平等,當然,還要找到基因靶點,需要對靶標和TMB進行全面的分析。NCCN指南已經明確建議肺癌患者接受全基因組測序,全面檢測突變靶點,而不是個別常見的靶點如:EGFR/ALK等。
  現在,我們有很多的治療選擇。腫瘤學家可以更精準地選擇具有更好結果和更好耐受性的療法,對患者來說更是一件好事。越來越多肺癌患者將在科學指導和精準醫療指導下,合理地輪換藥物。延長生存期,長期帶瘤生存,將肺癌變成慢性病的夢想已經照進現實。
  (來源:環宇達康全球專家)

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